PRYWATNY GABINET LEKARSKI

Z nowym lekiem inkretynowym z grupy inhibitorów DPP-4 saksagliptyną wiązano duże nadzieje na jej korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy. O tej możliwej dodatkowej korzyści z zażywania saksagliptyny u cukrzyków z typem 2 dowiadywaliśmy się od kilku lat z „mantry” wygłaszanej przez prominentnych i opiniotwórczych diabetologów o jej plejotropowym działaniu, w szczególności w układzie krążenia. Aby to ocenić przeprowadzono badanie SAVOR. W badaniu brali udział pacjenci z potwierdzonym wywiadem zdarzeń sercowo-naczyniowych w przeszłości albo z wieloma czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Wykluczano z badania tych, którzy mieli zawał/udar w ostatnich 2 miesiącach oraz osoby już wcześniej przyjmujące inhibitory DPP-4 lub agonistów GLP-1. Łącznie zakwalifikowano 16 492 pacjentów z 25 krajów z cukrzycą typu 2, którzy w przeszłości mieli epizod sercowo-naczyniowy lub u których ryzyko takiego epizodu było podwyższone. Badanie było randomizowane i podwójnie zaślepione. Chorych podzielono na dwie grupy. Jedna otrzymywała placebo a druga saksagliptynę. Mediana czasu obserwacji wynosiła 2,1 roku. Lekarze opiekujący się uczestnikami badania mogli w trakcie włączać inne leki, w tym leki przeciwcukrzycowe. Główne punkty końcowe to zestawienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca, udaru mózgu, hospitalizacji z powodu niestabilnej choroby wieńcowej, konieczności rewaskularyzacji oraz niewydolności serca.  Jednak już pierwsze wyniki wykazały, że ryzyko wystąpienia ostrych zdarzeń sercowo-naczyniowych jest takie samo u pacjentów przyjmujących Onglyzę (saksagliptynę), jak w grupie placebo. Łącznie pojawiły się one u 1059 chorych w grupie badanej oraz u 1034 pacjentów z grupy kontrolnej (12,8% oraz 12,4%, odpowiednio; HR: 1,02; 95% CI: 0,94 – 1,11; P=0,66). Niestety w grupie saksagliptyny, częściej niż wśród pacjentów z placebo pojawiała się konieczność hospitalizacji z powodu niewydolności serca (3,5% vs 2,8%; HR: 1,27; 95% CI: 1,07 – 1,51; P=0,007). Inhibitory DPP-4, w szczególności tak forsowana w Polsce saksagliptyna nie wpływają na zmniejszenie lub zwiększenie odsetka zdarzeń niedokrwiennych serca i mózgu, a częstość hospitalizacji spowodowanych niewydolnością serca wzrastała. Saksagliptyna, chociaż poprawia kontrolę metabolizmu glukozy, jednak nie ma działania protekcyjnego w układzie sercowo-naczyniowym. Badanie przeprowadzili i opublikowani wyniki: Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mosenzon O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.; Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus; N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1317-1326;

Onglyza jest preparatem saksagliptyny należącym do grupy inhibitorów dipeptydylo-peptydazy 4. Dzięki zwiększaniu wydzielania insuliny a zmniejszaniu glukagonu, jest ona pomocna w leczeniu cukrzycy typu 2. Jednym z poważniejszych problemów pacjentów z cukrzycą są zagrożenia sercowo-naczyniowe. Dlatego też z nowym lekiem wiązano duże nadzieje. W kontekście działań ubocznych inkretyn słów kilka. Polacy mają tendencję do rezygnowania z części lub całości terapii przepisanej przez lekarzy. Z jednej strony dlatego, że ich nie stać, a z drugiej na skutek hańbiącej polipragmazji (niechlubne pierwsze miejsce w Europie) i wynikających z tego dużej ilości niepożądanych działań leków, często w wyniku negatywnej interakcji wielu leków w organizmie chorego. Często z posiadanej recepty wykupują tylko jeden lub dwa leki. Rzadko cokolwiek wiedzą o skutkach ich działania i instynktownie bronią się przed skomasowanym oddziaływaniem toksycznym całej konfekcji leczniczej pochodzącej od kilku specjalistów, którzy nie interesują się innymi ordynacjami i nie są chętni do konsylium w tej sprawie. Niewielki, bo kilku procentowy spadek ciężaru ciała, częściowo wymuszony działaniami ubocznymi (nudności, brak apetytu, czasem wymioty, dyskomfort w jamie brzusznej, dolegliwości dyspeptyczne), wielu chorych zniechęca do kontynuacji kuracji lekami inkretynowymi. Pamiętajmy, że chory na cukrzycę to wielonarządowo chory człowiek oczekujący uśmierzenia wielu swoich dolegliwości. W tych okolicznościach ilość działań ubocznych leków gwałtownie wzrasta.

Na refundację leków inkretynowych czekamy od 5 lat, pomimo pozytywnych opinii AOTM, ustawicznego lobbingu diabetologów, entuzjastów i pacjentów oraz faktu ich refundacji we wszystkich krajach UE. Eksenatyd (Byetta) i liraglutyd (Victoza) podawane są w zastrzykach podskórnych, Byetta dwukrotnie a Victoza raz na dobę. Niestety często konieczne jest ich podawanie razem z metforminą i/lub pochodnymi sulfonylomocznika, a także insuliną, ponieważ w monoterapii sprawdzają się słabo, lub nie sprawdzają się wcale. Leki inkretynowe zwiększają sekrecję insuliny w mechanizmie zależnym od wartości glikemii oraz hamują sekrecję glukagonu i wątrobowe uwalnianie glukozy. Hamują opróżnianie żołądka z pokarmów, dając uczucie sytości, i oddziałują na ośrodkowy układ nerwowy, hamując apetyt. W odniesieniu do masy ciała inhibitory DPP-4 pozostają neutralne, po agonistach GLP-1 mamy niewielki przejściowy jej spadek. Ich głównym zadaniem jest stymulowanie wydzielania insuliny przez trzustkę w sposób ściśle zależny od stężenia glukozy we krwi, co oznacza, że nie są w stanie wywołać hipoglikemii. Niektóre z nich, w szczególności agoniści receptora GLP-1 hamują łaknienie, zwalniają opróżnianie żołądka i umożliwiają wielu pacjentom niewielkie zredukowanie zbędnych kilogramów. Efekt ten jest dalece niewystarczający i nietrwały. Po odstawieniu leku u większości chorych następuje efekt jo-jo. Pierwsze obserwacje kliniczne wskazywały, że zastosowanie leków inkretynowych pozwoli odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia insulinowania w DMT2. Niestety w dłuższym przedziale czasu to się nie sprawdza, a ochronny wpływ na aparat wyspowy zabezpieczający przed postępem apoptozy komórek β i całkowitej ich atrofii nie jest udowodniony u ludzi.

Do leków inkretynowych stosowanych w postaci tabletek i wykazujących mniejszą skuteczność niż opisane powyżej, należą sitagliptyna (Januvia), podawana raz na dobę, saksagliptyna (Onglyza), podawana raz na dobę, oraz wildagliptyna (Galvus), podawana dwa razy na dobę. Na polskim rynku farmaceutycznym dostępny jest jeden preparat złożony z wildagliptyny z metforminą (Eucreas). Tabletka zawiera 2 leki: wildagliptynę i metforminę, i jest przyjmowany dwa razy dziennie. Nadzieje na to, że dzięki zastosowaniu nowoczesnych leków inkretynowych pewna grupa diabetyków z zachowaną resztkową funkcją komórek beta trzustki może być przestawiona z terapii insulinowej na terapię dwoma lekami doustnymi nie spełniły się. Paradoksalnie, najciekawsze są próby zastosowania inkretynomimetyków w cukrzycy typu 1, jako leków wspomagających insulinoterapię, ponieważ działają  na homeostazę glukozy poprzez regulację sekrecji insuliny, glukagonu i somatostatyny, zachowanie masy komórek beta, opóźnianie opróżniania żołądka i hamowanie łaknienia. W typie 1 cukrzycy ważny jest także ich wpływ na insulinowrażliwość tkanek, szybkość opróżniania żołądka, a także nie do końca udowodniony wpływ na apoptozę (niszczenie) i proliferację komórek β. Te ostatnie działania, gdyby okazały się istotne, mogłyby być w przyszłości wykorzystane przy przeszczepach komórek. Leki inkretynowe w tabletkach na miesięczną kurację kosztują dziś 200-250 zł, w zastrzykach ok. 600 zł. Dlatego, pomimo szumu medialnego, bardzo niewielu chorych jest leczonych tymi lekami i często opiniotwórczy diabetolodzy opierają się w swych wywodach na informacjach z bieżącego piśmiennictwa, nie mając żadnego doświadczenia własnego w tym względzie. Lanagliptyna (Trajenta), popularna w USA, jest w Polsce zarejestrowana, ale z wiadomych względów nie miałem okazji zdobyć w tym względzie żadnego doświadczenia. Ukryte niebezpieczeństwo dla lekarzy z przedstawiania leków inkretynowych w atmosferze skandalu, zgiełku i niemal remedium czy panaceum na cukrzycę, powoduje, że najważniejsze dla przyszłości chorego metody pozafarmakologiczne w zespole DMT2 są pomijane i niedoceniane. Już słyszę od drzwi krzykliwe nawoływanie z nietajoną pretensją w głosie: „za taką cenę panie doktorze spodziewałem się, że będzie lepiej”. Faktycznie bliższe cele lecznicze, jak wynika z badań nad gliptynami są osiągane w monoterapii w stopniu niezadawalającym, dopiero w skojarzeniu z innymi grupami farmakoklinicznymi (metformina, SU, glitazony, glinidy, insulina) stan ten się poprawia. Całkowita redukcja HbA1c dla maksymalnej dawki sitagliptyny (100 mg na dobę) w monoterapii wynosi tylko o 0,6%, po 18 tygodniach (w zakresie 0,5-0,8%). Dodając 1,5 g dziennie metforminy redukcja HbA1c wynosiła 0,9% przy zachowaniu maksymalnej dawki sitagliptyny tj. 100 mg na dobę. Zmniejszenie glikacji mierzone %HbA1c po zastosowaniu innych inhibitorów DPP-I4 jest podobne. Ta skromna redukcja HbA1c i wysoki koszt tej klasy leków, muszą być brane pod uwagę przy rozpatrywaniu wskaźnika koszt - skuteczność. Nie dziwi mnie stanowisko kolegium lekarzy rodzinnych w Stanach Zjednoczonych w tym względzie, o czym pisałem wcześniej. Chciałoby się powiedzieć: trochę umiaru panowie profesorowie, nie wychodźcie przed orkiestrę, bo metaanalizy tak się mają do medycyny, jak metafizyka do fizyki. Są równie często prawdziwe jak i manipulowane.