Leki inkretynowe – problemy kliniczne i utrata ciężaru ciała u cukrzyków z DMT2

U chorych z cukrzycą typu 2 wykazano średnią utratę masy ciała pod wpływem exenatydu (Byetta) wynoszącą 1,6 kg. Amori RE, Lau J, Pittas AG: Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007; 298: 194-206. Jeżeli chodzi o liraglutyd (Victoza) to w badaniach dotyczących chorych na DMT2 obserwowano utratę masy ciała wynoszącą 2,0 - 2,5 kg . Garber A, Henry R, Ratner R et al.: Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. The Lancet 2009; 373: 473-481. U osób z otyłością, ale bez cukrzycy terapia tymi lekiem prowadzi do nieco większej utraty masy ciała. Efekt ten zależy od dawki i czasu stosowania leku u konkretnego chorego. Redukcja wagi jest większa jest niż w przypadku orlistatu lub placebo i wynosi średnio ok. 5kg. Dla porównania opublikowano kilka dużych randomizowanych badań oceniających wpływ metforminy na masę ciała, jako drugorzędowy punkt końcowy. W największym z nich DPP (Diabetes Prevention Program) po średnio 2,8 latach redukcja wagi wyniosła 2,5% w grupie leczonej metforminą w porównaniu z placebo. Oznacza to, że dla przykładu u chorego o ciężarze ciała 80 kg ubytek masy ciała wyniósł 2 kg. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al.: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. NEJM 2002; 346: 393-403.

Wykazano niestety, że doustne leki inkretynowe z grupy inhibitorów DPP-4 pozostają w DMT2 u chorych z zespołem metabolicznym neutralne w odniesieniu do ciężaru ciała. Moje pytanie do szanownego areopagu prominentnych diabetologów: dlaczego utrzymujecie, że leki te niby zmniejszają ciężar ciała naszych podopiecznych, ale w praktyce okazuje się to nieistotne?

Jeżeli chcieć spojrzeć na te „przełomowe” leki w diabetologii od strony wskaźnika koszt - skuteczność, wygląda to następująco: Podaję koszt miesięcznej kuracji tymi lekami zarejestrowanymi i dostępnymi w Polsce.

Onglyza (saxagliptinum) a 5mg; 30 tabl. – 224,70 zł

Galvus (wildagliptinum) a 50mg; 56 szt. – 207,79zł

Januvia (sitagliptinum) a 100mg; 28 szt. – 212,49 zł

Trajenta (liagliptinum) a 5mg; 30 szt. – 207,49 zł

Byetta (exenatidum) a10 mcg/dobę; 1 wstrzykiwacz do iniekcji podsk. (60dawek) – 547,19 zł

Victoza (liraglutidum) a 18mg/3ml; 2 wstrzykiwacze do iniekcji podsk. (36mg/m) – 539,09 zł

Eucreas (50mg wildagliptyny+850mg metforminy); 60szt. – 241, 39 zł

Propozycja AOTM jest taka, aby refundacja wynosiła 50% z reglamentacją wyłącznie dla kohort pacjentów spełniających wyostrzone kryteria wskazań refundacyjnych do ich zastosowania. Kryteria te, częściowo odmienne dla obu podgrup leków inkretynowych będą istotną przeszkodą w ich zapisywaniu chorym, ponieważ nikt poza dobrze zorientowanymi diabetologami nie odważy się zaryzykować wysokich kar pieniężnych za rzekomo nienależne refundacje o ile wcześniej nie udokumentuje się, że chory spełnia te kryteria, co do interpretacji, których bardzo łatwo się pogubić. Wątpię, aby w okresie licencyjnym koncerny farmaceutyczne obniżyły dodatkowo ceny tych leków dla polskiego pacjenta. Oznacza to, że średni koszt miesięcznego leczenia analogami GLP-1 (Byetta; Vicotza) po uwzględnieniu 50% refundacji wyniesie około 250 zł/miesiąc. Odpowiednio w grupie inhibitorów DPP-4 ok. 100 zł na miesiąc kuracji. Nadal będzie to stanowiło barierę zaporową dla większości naszych podopiecznych i pogłębiało podział na medycynę ludzi biednych i bogatych. Czy tego chcemy? Postęp oczywiście jest nieunikniony, ale nie jest on przełomowy i już teraz widać to jak na dłoni. Niemniej obserwacje z ich stosowania w istotny sposób podnoszą naszą wiedzę o patologii alimentacji (żywienia człowieka). Nie omawiam w tym wąskim tematycznie doniesieniu przeciwwskazań i działań ubocznych. Część z nich jest możliwa do wychwycenia dopiero po dłuższym okresie ich stosowania. Udziela to odpowiedzi na pytanie: dlaczego pewne leki inkretynowe są dopuszczone w Europie, lecz nie w Ameryce i odwrotnie. Konfekcje złożone tych leków ze starszymi grupami farmakoklinicznymi leków antydiabetycznych, a także równoległe ich stosowanie razem z insuliną dają uzasadnione nadzieje na polepszenie korzyści terapeutycznych dla chorego, ale czas spostrzegania w tym względzie jest zbyt krótki.

Niezależnie od tego, że inhibitory DPP-IV są zatwierdzone przez FDA do stosowania w monoterapii w cukrzycy typu 2 (T2DM) ze względu na małą ich skuteczność mogą być stosowane w terapii skojarzonej z metforminą (jak wyżej), sulfonylomocznikami, tiazolidynodionami i insuliną. Z reguły w tym skojarzeniu dawki okołodobowe insuliny, czy SU (sulfonylomocznika) zmniejsza się o 1/3 celem prewencji przed hipoglikemią (niedocukrzeniem). Konfekcje złożone niezarejestrowane w Polsce to: Janumet 50/500 mg (sitagliptyna + metformina) stosowana dwa razy na dobę, doposiłkowo. Maksymalna dawka to konfekcja 50/1000 mg dwa razy na dobę, Kombiglyze (saxagliptina + metformina XR) 2.5/1000 mg, 5/1000 mg lub 5/2000 mg raz na dobę z posiłkiem wieczornym. Janumet i Kombiglyze są przeciwwskazane jeśli GFR ≤ 60 ml / min lub jeśli stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,4 mg /dl u kobiet lub ≥ 1,5 mg /dl u mężczyzn. O tym musimy pamiętać,  bowiem gliptyny z połączeniu z metforminą mogą być zapisane jako oddzielne leki i może nam umknąć potrzeba  zdefiniowania funkcji nerek. W odniesieniu do sita, saxa i wildagliptyny, przy GFR ≤ 50 ml /min, nie można w dawkowaniu przekraczać połowy maksymalnej dawki dziennej. Przy linagliptynie nie ma konieczności dostosowania dawki do stopnia uszczuplenia funkcji nerek. W każdym umiarkowanym i ciężkim stopniu niewydolności wątroby leki te są przeciwwskazane.

Ostatnie wyniki metaanaliz ogłoszone w Stanach Zjednoczonych zasugerowały dwukrotne zwiększenie ryzyka ostrego zapalenia trzustki u pacjentów stosujących mimetyki inkretynowe (inhibitory DPP-IV, agoniści GLP-1). 14.03.2013 FDA zaleciła monitorowanie aktywności enzymów trzustkowych, w szczególności u chorych z T2DM, którzy są obarczeni zwiększonym ryzykiem ostrego zapalenia trzustki (palenie tytoniu, hipertriglicerydemia, nadużywanie alkoholu, kamicze zapalenie dróg żółciowych, niektóre leki). W szczególności pod tym względem najbardziej podejrzane są sitagliptyna i eksenatyd (próbowano je stosować łącznie, aby w ten sposób wzmocnić okołoposiłkowy sygnał inkretynowy). Leków tych nie powinno łączyć się ze sobą, gdyż w tej konstelacji istnieje także ryzyko metaplazji nowotworowej przewodu Wirsunga. Obie obserwacje w zakresie tych niepożądanych skutków działania leków inkretynowych są przedmiotem ciągłego monitorowania i bieżących analiz. Do czasu ostatecznego wyjaśnienia stopnia tych zagrożeń, zaleca się ostrożność i powściągliwość w ordynowaniu tych leków, w szczególności w odniesieniu do wspomnianych wyżej sitagliptyny i eksenatydu. Z tego właśnie powodu wildagliptyna, tak szeroko stosowana w Europie, jest przez FDA zakazana w Stanach Zjednoczonych.