Potencjał terapeutyczny nowych podwójnych agonistów receptora PPARs

Cukrzyca typu 2 na tle zespołu metabolicznego jest powszechna na całym świecie i prowadzi do znacznej niepełnosprawności i skrócenia średniej długości życia o około 15 lat. Powikłania makroangiopatyczne takie jak udar mózgu, zawał serca, choroby naczyń obwodowych pozostają najczęstszą przyczyną śmierci u chorych na cukrzycę. Badania oceniające skuteczność intensywnej kontroli glikemii nie wypadły przekonująco w tym zakresie. Działanie hipoglikemizujące z jednoczesnym pozytywnym wpływem na parametry lipidowe mogą być obiecującym podejściem do zmniejszenia chorobowości i śmiertelności u pacjentów z cukrzycą typu 2. Aleglitazar podwójny agonista PPAR-γ jak i PPAR-α, wydaje się być skuteczny w leczeniu hiperglikemii przy jednoczesnym obniżeniu poziomu trójglicerydów i zwiększeniu HDL-C. W toku mamy kilka dużych badań klinicznych oceniających wpływ aleglitazaru na zgony sercowe i udary mózgu. Stabilizacja cukrzycy z jednoczesnym ograniczeniem postępu zmian miażdżycowych w układzie sercowonaczyniowym u cukrzyków z typem 2 może niebawem okazać się obiecującą alternatywą. Ze względu na współistniejące zaburzenia lipidowe u chorych na cukrzycę można sądzić, że podwójni agoniści PPAR-α / γ (glitazary) przyniosą korzyść pacjentom z cukrzycą na tle zespołu metabolicznego. Badania II fazy nad zastosowaniem podwójnego agonisty PPARs aleglitazaru wykazały, że terapia przy użyciu tego środka zmniejsza hiperglikemię i korzystnie modyfikuje poziomy HDLcholesterolu i TG (triglicerydów) z akceptowalnym profilem bezpieczeństwa. Zapobieganie zachorowalności i umieralności z powodu komplikacji cukrzycowych ma ogromne znaczenie ze względu na rozmiar pandemii światowej. Intensywna kontrola glikemii zredukowała ilość komplikacji mikronaczyniowych (nefropatia, retinopatia, neuropatia), lecz nie wpłynęła istotnie na progresję powikłań makroangiopatycznych cukrzycy (choroba wieńcowa, incydenty naczyniowomózgowe i choroby naczyń obwodowych). Agonista PPAR-γ (pioglitazon) jest wykorzystywany w leczeniu cukrzycy szczególnie na tle zespołu metabolicznego. Pioglitazon ze względu na swój korzystny wpływ na profil lipidowy ogranicza postęp powikłań sercowonaczyniowych. Nadal jednak istnieją kliniczne kontrowersje, w jakim stopniu zmniejsza ilość ostrych zdarzeń sercowonaczyniowych. Z kolei działanie agonistyczne wobec PPAR-α leży u podłoża mechanizmu działania fibratów. Leki te wpływają na wzrost frakcji cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL-C) w surowicy i obniżenie stężenia triglicerydów. Aleglitazar jest obecnie w III fazie dużych badań klinicznych celem odpowiedzi na pytanie, w jakim stopniu jego podwójne korzystne dla chorych działanie zmniejszy ryzyko poważnych incydentów sercowonaczyniowych (zgon, zawał serca lub udar mózgu) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą wieńcową. Jeżeli w toku badania potwierdzą się korzyści i bezpieczeństwo podwójnych agonistów PPAR-α/γ, aleglitazar może stać się pierwszym lekiem istotnie zmniejszającym ilość powikłań makroangiopatycznych u chorych na cukrzycę. Oby nie było tak jak z innymi grupami nowoczesnych leków przeciwcukrzycowych w ostatnich 10 latach, które otoczone nimbem plejotropowego korzystnego działania dla chorych okazały się albo szkodliwe, albo ich plejotropowe działanie nie było wystarczająco mocne, aby usprawiedliwić liczne, odległe niekorzystne dla chorych działania uboczne.